Definice a funkce glutamátu (neurotransmiteru)

glutamátu zprostředkovává většinu excitačních synapsí centrálního nervového systému (CNS). Je hlavním mediátorem smyslových, motorických, kognitivních, emocionálních informací a zasahuje do tvorby vzpomínek a jejich zotavení, které je přítomno v 80-90% mozkových synapsí.. 

V případě, že to všechno není příliš důležité, zasahuje také do neuroplasticity, procesů učení a je prekurzorem GABA - hlavního inhibičního neurotransmiteru CNS-. Co jiného může být molekula požádána??

Co je glutamát?

Možná byl jedním z nejrozsáhlejších neurotransmiterů v nervovém systému. V posledních letech jeho studie roste díky svému vztahu s různými neurodegenerativními patologiemi (jako je Alzheimerova choroba), což z ní učinilo silný farmakologický cíl u různých onemocnění.. 

Za zmínku stojí také to, že vzhledem ke složitosti jeho receptorů se jedná o jeden z nejsložitějších neurotransmiterů ke studiu.

Proces syntézy

Proces syntézy glutamátu má svůj začátek v Krebsově cyklu nebo cyklu trikarboxylových kyselin. Krebsův cyklus je metabolická cesta nebo pro nás pochopení, sled chemických reakcí za účelem produkce buněčného dýchání v mitochondriích. Metabolický cyklus lze chápat jako mechanismus hodin, ve kterém každé ozubené kolo plní funkci a jednoduché selhání kusu může způsobit, že hodiny se pokazí nebo neoznačí čas dobře. Cykly v biochemii jsou stejné. Molekula pomocí kontinuálních enzymatických reakcí - hodinová zařízení - mění svou formu a složení tak, aby vznikla buněčná funkce. Hlavním prekurzorem glutamátu bude alfa-ketoglutarát, který dostane aminoskupinu transaminací, aby se stal glutamátem..

Za zmínku stojí také další významný prekurzor: glutamin. Když buňka uvolní glutamát do extracelulárního prostoru, astrocyty - typ gliových buněk - získají tento glutamát, který se prostřednictvím enzymu nazývaného glutaminová syntetáza stane glutaminem. Pak, astrocyty uvolňují glutamin, který je znovu získán neurony, které mají být přeměněny zpět na glutamát. A možná více než jeden se zeptá na následující: A pokud musí vrátit glutamin zpět do glutamátu v neuronu, proč astrocyt přemění glutamin na špatný glutamát? Ani já nevím. Možná je to, že astrocyty a neurony nesouhlasí, nebo možná, že Neuroscience je tak komplikovaná. V každém z těchto případů jsem chtěl přezkoumat astrocyty, protože jejich spolupráce představuje 40% obratu glutamátu, což znamená, že většina glutamátu je získána těmito gliovými buňkami.

Existují i ​​jiné prekurzory a další cesty, kterými se glutamát získává, který se uvolňuje do extracelulárního prostoru. Existují například neurony, které obsahují specifický glutamátový transportér -EAAT1 / 2-, který přímo izoluje glutamát do neuronu a umožňuje ukončit excitační signál. Pro další studium syntézy a metabolismu glutamátu doporučuji přečíst bibliografii.

Receptory glutamátu

Jak nás obvykle učí, každý neurotransmiter má své receptory v postsynaptické buňce. Receptory, umístěné v buněčné membráně, jsou proteiny, na které se váže neurotransmiter, hormon, neuropeptid, atd., Za vzniku řady změn buněčného metabolismu buňky, ve které se nachází v receptoru. V neuronech obvykle umístíme receptory do postsynaptických buněk, i když to tak nemusí být ve skutečnosti. 

V prvním závodě se také učíme, že existují dva typy hlavních receptorů: ionotropní a metabotropní. Ionotropie jsou ty, ve kterých, když je jejich ligand vázán - "klíč" receptoru - otevírají kanály, které umožňují průchod iontů do buňky. Metabotropika, na druhé straně, když je ligand vázán, způsobuje změny v buňce pomocí druhých poslů. V tomto přehledu budu hovořit o hlavních typech ionotropních receptorů glutamátu, i když doporučuji studium bibliografie pro znalosti metabotropních receptorů. Zde uvádím hlavní ionotropní receptory:

• Přijímač NMDA.
• Přijímač AMPA.
• Přijímač Kainado.

Receptory NMDA a AMPA a jejich blízký vztah

Předpokládá se, že oba typy receptorů jsou makromolekuly tvořené čtyřmi transmembránovými doménami - to znamená, že jsou tvořeny čtyřmi podjednotkami, které procházejí lipidovou dvojvrstvou buněčné membrány - a obě jsou receptory glutamátu, které otevřou kladně nabité kationtové kanály. Ale i tak jsou výrazně odlišné.

Jedním z jejich rozdílů je práh, při kterém jsou aktivovány. Nejprve se aktivují receptory AMPA rychleji; zatímco NMDA receptory nemohou být aktivovány, dokud neuron nemá membránový potenciál asi -50mV - neuron, když je inaktivován, je obvykle kolem -70mV. Za druhé, krokové kationty budou v každém případě odlišné. Receptory AMPA dosáhnou mnohem vyšších membránových potenciálů než receptory NMDA, které budou mnohem více skromné. Na oplátku, NMDA přijímače dosáhnou mnohem udržitelnějších aktivací v čase než AMPA. Proto, aktivace AMPA se aktivují rychle a produkují silnější excitační potenciály, ale rychle se deaktivují. NMDA se pomalu aktivují, ale podařilo se jim udržet vzrušující potenciál, který generují mnohem déle..

Abychom to pochopili lépe, představme si, že jsme vojáci a že naše zbraně představují různé přijímače. Představte si, že extracelulární prostor je zákopem. Máme dva typy zbraní: revolver a granáty. Granáty jsou jednoduché a rychlé použití: odstraníte prstenec, pásky a počkejte, až exploduje. Mají spoustu destruktivního potenciálu, ale jakmile je všechny odhodíme, skončíme. Revolver je zbraň, která trvá čas, aby se naložila, protože musíte odstranit buben a dát kulky jeden po druhém. Ale jakmile ho naložíme, máme šest výstřelů, se kterými můžeme chvíli přežít, i když s mnohem menším potenciálem než granát. Naše mozkové revolvery jsou přijímače NMDA a naše granáty jsou granáty AMPA.

Překročení glutamátu a jeho nebezpečí

Říká se, že v přebytku nic není dobré a v případě glutamátu je splněno. Další zmíníme některé patologické stavy a neurologické problémy, při nichž dochází k nadbytku glutamátu.

1. Glutamátové analogy mohou způsobit exotoxicitu

Léky podobné glutamátu - to znamená, že mají stejnou funkci jako glutamát - podobně jako NMDA - ke které NMDA receptor vděčí za svůj název- mohou způsobit vysoké dávky neurodegenerativních účinků v nejzranitelnějších oblastech mozku jako je obloukové jádro hypotalamu. Mechanismy zapojené do této neurodegenerace jsou různé a zahrnují různé typy receptorů glutamátu.

2. Některé neurotoxiny, které můžeme přijímat v naší stravě, vykazují neuronální smrt přes přebytek glutamátu

Různé jedy některých zvířat a rostlin mají své účinky prostřednictvím nervových drah glutamátu. Příkladem je jed semen Cycas Circinalis, jedovaté rostliny, kterou najdeme na pacifickém ostrově Guam. Tento jed způsobil velkou prevalenci Amyotrofní laterální sklerózy na tomto ostrově, ve které ji obyvatelé denně požívali a věřili, že je benigní.

3. Glutamát přispívá k neuronální smrti ischemií

Glutamát je hlavním neurotransmiterem při akutních poruchách mozku, jako je srdeční infarkt, srdeční zástava, pre / perinatální hypoxie. V těchto případech, kdy je nedostatek kyslíku v mozkové tkáni, zůstávají neurony ve stavu trvalé depolarizace; v důsledku různých biochemických procesů. To vede k trvalému uvolňování glutamátu z buněk s následnou trvalou aktivací receptorů glutamátu. Receptor NMDA je zvláště propustný pro vápník ve srovnání s jinými ionotropními receptory a přebytek vápníku vede k smrti neuronů. Proto hyperaktivita glutamátergních receptorů vede ke smrti neuronů v důsledku zvýšení intraneuronálního vápníku..

4. Epilepsie

Vztah mezi glutamátem a epilepsií je dobře zdokumentován. Má se za to, že epileptická aktivita souvisí zejména s receptory AMPA, i když epilepsie progreduje v receptorech NMDA..

Je glutamát dobrý? Je glutamát špatný?

Obvykle, když čtete tento typ textu, skončíte humanizací molekul tak, že je označíte jako "dobrý" nebo "špatný" - má jméno a nazývá se antropomorfismus, velmi módní ve středověku. Skutečnost je daleko od těchto zjednodušujících úsudků. 

Ve společnosti, ve které jsme vytvořili koncept „zdraví“, je pro některé z přírodních mechanismů snadné, aby nám to bylo nepříjemné. Problém je v tom, že příroda nerozumí „zdraví“. Vytvořili jsme to prostřednictvím medicíny, farmaceutického průmyslu a psychologie. Je to sociální koncept, a protože jakýkoli sociální koncept podléhá pokroku společností, ať už je to lidské nebo vědecké. Pokroky ukazují, že glutamát je spojen s dobrým počtem patologií jako je Alzheimerova choroba nebo schizofrenie. Není to zlé oko evoluce lidské bytosti, spíše je to biochemický nesoulad konceptu, kterému příroda stále nerozumí: lidská společnost v 21. století.

A jako vždy, proč to studovat? V tomto případě si myslím, že odpověď je velmi jasná. Vzhledem k úloze glutamátu v různých neurodegenerativních patologiích vede k významnému - i když i komplexnímu - farmakologickému cíli.. Některé příklady těchto nemocí, i když jsme o nich v této zprávě nemluvili, protože si myslím, že byste o tom mohli psát výlučně, jsou to Alzheimerova choroba a schizofrenie. Subjektivně shledávám, že hledání nových léků pro schizofrenii je zvláště zajímavé ze dvou důvodů: prevalence této choroby a související zdravotní náklady; a nežádoucí účinky současných antipsychotik, které v mnoha případech brání terapeutické adherenci.

Text editoval a editoval Frederic Muniente Peix

Bibliografické odkazy:

Knihy:

• Siegel, G. (2006). Základní neurochemie. Amsterdam: Elsevier.

Články:

• Citri, A. & Malenka, R. (2007). Synaptická plasticita: vícenásobné formy, funkce a mechanismy Neuropsychopharmacology, 33 (1), 18-41. http://dx.doi.org/10.1038/sj.npp.1301559
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizace NMDA receptoru: implikace pro neurodegenerativní poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Hardingham, G. & Bading, H. (2010). Synaptická versus extrasynaptická signalizace NMDA receptoru: implikace pro neurodegenerativní poruchy. Nature Reviews Neuroscience, 11 (10), 682-696. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2911
• Kerchner, G. & Nicoll, R. (2008). Tiché synapsy a vznik postsynaptického mechanismu pro LTP. Nature Reviews Neuroscience, 9 (11), 813-825. http://dx.doi.org/10.1038/nrn2501
• Papouin, T. a Oliet, S. (2014). Organizace, řízení a funkce extrasynaptických NMDA receptorů. Filozofické transakce Královské společnosti B: Biologické vědy, 369 (1654), 20130601-20130601. http://dx.doi.org/10.1098/rstb.2013.0601